Het geheime genootschap, de Talamasca, heeft afdelingen in Amsterdam, Londen en Rome. Het rekruteert al sinds de 8e eeuw mensen om paranormale zaken te bestuderen.

Jesse, die niet weet dat ze is opgevoed door vampiers, wordt door de Talamasca benaderd om onderzoek te doen naar het onsterfelijke ras. Ze komt hierdoor opnieuw in aanraking met haar mysterieuze ’tante Maharet’ en andere machtige vampiers als de bekende popster Lestat, en de Egyptische koningin Akasha, die wel ‘de moeder aller zielen’ wordt genoemd.